VD Gen —— 基于蛋白口袋的分子从头设计
导言
发现和设计与靶蛋白具有高亲和力且结构新颖的化合物，是基于结构的药物设计(SBDD)的核心任务之一。与传统的基于虚拟筛选(Virtual Screening)策略的方法不同，分子从头设计（de novo Molecule Design）策略不需要预先准备庞大的虚拟化合物库，而是根据要求直接产生待评估的分子结构。Hermite®平台中的VD Gen模块提供了基于蛋白口袋的分子从头设计功能。基于深势科技自主研发的虚拟动力学(Virtual Dynamics)人工智能算法，VD Gen能够在用户指定的蛋白质活性口袋中直接产生全新的分子3D结构，并对分子与蛋白的亲和力进行评价。
PDE10A是纹状体信号的重要调节因子，当被抑制时，可以使功能失调的活动正常化。本教程基于Hermite®平台中的VD Gen模块，对PDE10A抑制剂的分子片段进行早期优化。
1. 入口
- 左侧通用菜单栏Menu → Function → Molecule Recommendation → VD Gen。
- 右侧出现VD Gen的操作框（红框内所示），整体界面如下：
2. 操作
2.1 上传蛋白结构
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左侧通用菜单栏File → Get PDB → 弹出的窗口输入PDB ID：8DI4 → Import。
- 8DI4的两条氨基酸链为同源二聚体。
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2.2 提取配体分子
- 展开8DI4结构，选中A链上的配体分子 A S9I 903，右击选择Extract to New Entry，将该配体命名为8DI4_Lig。
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2.3 蛋白结构输入
- Select from 3D Workspace：点击Select from 3D Workspace选框 → 弹出Select Structure框 → 界面左侧Structure Hierarchy框内选择8DI4的蛋白A链 → Select Structure框内显示选中的蛋白名称，点击OK。
2.4 参照配体文件输入
- From 3D Workspace：点击Select from 3D Workspace选框 → 弹出Select Ligands框 → 界面左侧Structure Hierarchy框内选择8DI4_lig → Select Ligands框内显示选中的配体名称，点击OK。
- 从 .pdb文件中提取出的配体分子缺失成键信息，此处对缺失键信息进行修复，点击Yes进行处理。
- 选择后的配体会被加氢、检查力场，若配体力场检查不通过（此处为Valid，即力场检查通过），需要进行配体准备（Ligand Preparation，快捷入口见图中右上红框），检查通过后，可点击Next
2.5 分子优化
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Confirmation and Setting 处确认输入的蛋白结构和参照配体是否正确。
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Generation or Optimization：选择Optimization进行分子优化，框选下图中的绿色部分，点击右上角Save，对该片段进行优化。
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Calculation处确认计算花费。
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Job Name处将该任务命名为VD Gen_Opt。
3. 结果分析
3.1 入口
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左侧通用菜单栏Menu Job → 找到任务VD Gen_Opt → 点击Operation列中的Show查看该任务的结果。
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显示界面如右图。
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3.2 展示排名前五的分子构象
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VD Gen Result窗口中，列表中给出了生成的配体分子名称、2D图像及与受体的对接评分，其中2D图像中的灰色部分为经过VD Gen生成的分子片段。
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根据2D图像可见，VD Gen基于原始分子片段生长出了新的分子结构。
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复选框中选中对接得分前五的分子，点击下方3D View，这五个分子即展示于3D Workspace窗口。
3.3 结构比较
- Entry List窗口将8DI4_lig调整为显示状态，VD Gen的结果只显示得分第一的分子，两个分子的叠合程度高，说明VD Gen使用生成的分子进行对接时的对接位点比较合理，其打分情况一定程度上可以 反应该分子与受体的亲和力。
