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Induced Fit Dcoking

1. 前言​

蛋白-配体的结合构象，最初提出了锁钥模型，即认为蛋白质和配体在结合前后各自构象不变化，如钥匙和锁一样配对结合；但在实际生化过程中，配体结合口袋时产生的分子间作用力会诱导彼此产生构象变化，这被称为诱导契合(Induced Fit)效应，同时还需要考虑水在蛋白、配体结合中的影响。

Hermite平台的Induced Fit Dcoking模块通过模拟药物分子与靶点结合时产生的“诱导契合”效应，精确预测药物与靶点的结合模式。


2. 使用方法​

2.1 入口​

  • 左侧通用菜单栏Menu → Function → Virtual Screening → Induced Fit Docking

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  • 右侧出现Induced Fit Docking的操作框（红框内所示），整体界面如下：

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2.2 操作​

  • 导入蛋白结构有3种方式：

  • 1）From 3D Workspace：从图形化组件中选择蛋白。3D Workspace中只支持蛋白级别的选择，可以在Hierarchy中选择（联动3D）。

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  • 2）From Project：从历史项目中选择蛋白。
    • 在弹出的Select from Project操作界面中，可通过 Search Name/ID 按文件名称和ID搜索文件，支持调整类型（Type）选择蛋白文件。

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  • 3）From File：上传本地蛋白文件，支持.pdb格式。

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  • 选择后的蛋白会被检查力场，下图为检查中。

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  • 若蛋白力场检查不通过（此处为Valid，即力场检查通过），需要进行蛋白准备（Protein Preparation，快捷入口见图中右上红框）。

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  • 蛋白力场检查通过后，可继续使用功能。

  • 点击Next，提示是否选择reference ligand：

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  • 路径一：是否选择Reference Ligand： 点击Yes，Select a Reference Ligand

  • 导入ligand有3种方式：

1）From 3D Workspace：从图形化组件中选择配体。3D Workspace中只支持Residue级别的选择，可以在Hierarchy中选择（联动3D）。

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2）From Project：从历史项目中选择配体。

  • 在弹出的Select from Project操作界面中，可通过 Search Name/ID 按文件名称和ID搜索文件，支持调整类型（Type）选择配体文件。

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3）From File：上传本地配体文件，支持.sdf/.mol格式。

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  • 导入配体前，需要选择是否修复配体可能丢失的bond信息，默认选择Yes。

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  • 选择后的配体会被检查力场，下图为检查中。

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  • 若配体力场检查不通过（此处为Valid，即力场检查通过），需要进行配体准备（Ligand Preparation，快捷入口见图中右上红框）。

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  • 配体力场检查通过后，点击Next，可继续使用功能。

  • Select Ligands：（导入ligand有3种方式，同上），导入成功的蛋白和两个配体的结构如图所示，点击Next继续下一步。

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  • Pocket Setting：

  • Pocket From：支持5种pocket设置方式：

1）Select Ligand in the structure as center：选择蛋白中的Ligand作为center，确定初始Pocket

  • Cutoff：设置Cutoff值，Pocket的长宽高都会扩大Cutoff的2倍；

  • Center：根据Pocket设置方式，确定Pocket的中心坐标；

  • Size (Å)：根据设置的Center和Cutoff，确定Pocket的体积（不得小于1000ų）。

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2）Select Residues as Center：选择蛋白残基作为center，确定初始Pocket

  • Residue Number：根据残基序号设置Pocket位置，支持输入Residue Number(1)，并在3D workspace(2)和Sequence Viewer(3)中联动选择残基；

  • Cutoff：设置Cutoff值，Pocket的长宽高都会扩大Cutoff的2倍；

  • Center：根据Pocket设置方式，确定Pocket的中心坐标；

  • Size (Å)：根据设置的center和cutoff，确定Pocket的体积（不得小于1000ų）。

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3）Select from project：从project中选择确定初始Pocket

  • Center：支持设置Pocket的中心坐标；

  • Size (Å)：支持设置Pocket size，确定Pocket的体积（不得小于1000ų）。

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4）Select from File：从File中选择确定初始Pocket（提供pocket设置的Sample File）

  • Center：支持设置Pocket的中心坐标；

  • Size (Å)：支持设置pocket size，确定Pocket的体积（不得小于1000ų）。

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5）Input：直接手动输入Center坐标、Size大小设置Pocket

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  • Select Refered Pharmacophore：

    • 可以根据Referenece Ligand生成药效团，包含：Hydrophobic、H-Bond Donor、H-Bond Acceptor、Cations、Cation、Anion；

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  • 勾选对应的药效团，3D Workspace会自动突显该药效团；

  • 可以根据所选的药效团，确定蛋白的柔性残基。

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  • 可以在Entry List中直接控制药效团的显隐。

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  • Confirm and Setting： 确定输入的蛋白和配体，选中的药效团无误

    • 点击Highlight All可以高亮检查选中的药效团。

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  • Job Name：对该任务进行命名。

  • Submit：提交任务。


  • 路径二：是否选择Reference Ligand： 点击No，不选择Reference Ligands

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  • Select Ligands（导入ligand有3种方式，具体操作同上），导入成功的蛋白和配体的结构如图所示，点击Next进行Pocket Setting。

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  • Pocket Setting（设置Pocket有5种方式，具体操作同上），设置好的Pocket如图所示：

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  • Flexible Residue Selection：

    • By Center of the Pocket：根据Pocket中心选择扩展的范围Radius，确定柔性残基（选中的柔性残基会高亮显示）；
    • By Residue：通过直接选中Residue，确定柔性残基（此时强烈推荐混合使用3D Workspace和Sequence Viewer）；

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  • Confirm and Setting： 确定输入的蛋白和配体，选中的柔性残基无误。

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  • Job Name：对该任务进行命名。

  • Submit：提交任务。


3. 结果分析​

3.1 入口​

  • 左侧通用菜单栏Job → 找到该Induced Fit Docking Job。

    • 可以通过搜索Job Name找到该任务，也可以通过Job Type的筛选找到。

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  • 选择需要查看的任务，点击Operation列中的Show显示该任务的结果。

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3.2 结果展示​

  • Induced Fit Docking的结果会自动展示在3D Workspace中，并且对应Ligand构象下的柔性残基会高亮显示（Sequence Viewer中联动显示），如图所示;

  • 如输入了多个配体，点击红框处按钮可以进行配体结果切换。

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  • 提供5种Docking结果的相关参数：

    • 1）Pose ID：根据打分函数（默认为IFD Score），对Docking Pose进行排序；

    • 2）IFD Score：根据蛋白和配体的结合模式，给出综合打分（介于0-1之间）；

    • 3）GBSA Score：根据蛋白和配体的结合模式，GBSA模型给出打分；

    • 4）Docking Score：根据蛋白和配体的结合模式，Vina给出的打分；

    • 5）RW Plus：RW Plus打分函数（可以处理含有蛋白侧链的打分项）；

    • 6）Mark：针对部分特殊的数据行，可以点击Mark（绿色框处）进行人工备注，并支持按备注搜索；

  • 点击Operation列的3D（红色框处），可将对应pose的结果展示在3D workspace中，同时支持键盘↑↓键切换pose（注：该操作根据Pose ID的排序切换）；

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  • 对每个Pose的结果可以下载（红框处），并且支持多Pose结果批量下载；

  • 因复选后打包下载的文件较多，可点击Download，再点击Download Link获取下载链接；

  • 支持下载.sdf/.mol/.mol2格式文件。

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