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Binding Stability

1. 前言​

小分子药物结合在蛋白上的过程称之为Binding，小分子以一定的Binding Pose与蛋白稳定结合，了解蛋白质-配体复合物在原子水平上的 Binding Pose，可以在药物研发的先导化合物的优化阶段中为我们提供药物设计的思路，因此，使用分子动力学（MD）验证小分子Binding Pose的稳定性的方法便显得尤为重要。

Hermite平台的Binding Stability模块提供了基于分子动力学模拟的方法衡量小分子-蛋白复合物中小分子Binding Pose的稳定性。

2. 使用方法​

2.1 入口​

左侧通用菜单栏Function → Virtual Screening → Binding Stability。

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右侧出现Binding Stability的操作框（红框内所示），整体界面如下：

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2.2 操作​

2.2.1 选择蛋白​

通过如下三种方式上传蛋白结构

（1）From 3D：​

点击Select from 3D Workspace选框 → 弹出Select Structure界面 → 界面左侧Structure Hierarchy框内选择所需蛋白结构/3D Workspace窗口中选中蛋白结构 → Select Structure界面显示选中的蛋白名称，点击OK。

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（2）From Project：​

点击Select from Project选框 → 弹出Select from Project界面 → 选中所需蛋白结构 → 点击OK。

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（3）From File：​

点击Select File选框 → 从本地文件夹中选择所需蛋白文件（支持 .pdb 格式文件）并上传。

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蛋白检查通过后，点击Next进入下一步。

当蛋白检查不通过时，显示“Invalid”，可通过右上角“Protein Preparation”准备蛋白，待其状态显示为“Valid”时，即为检查通过。

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2.2.2 上传参考配体​

有三种方式：

（1）Select from 3D​

点击Select from 3D 选框 → 弹出Select Ligands界面 → 界面左侧Structure Hierarchy框内选择所需配体结构/3D Workspace窗口中选中配体结构 → Select Ligands界面显示选中的配体名称，点击OK。

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（2）Select from Project​

点击Select from Project选框 → 弹出Select from Project界面 → 选中所需配体结构 → 点击OK。

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（3）Select File​

点击Select File选框 → 从本地文件夹中选择所需配体文件（支持 .mol和 .sdf文件格式）并上传。

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2.2.3 参数设置及提交任务​

Simulation Method

BPMD：Binding pose meta dynamics，一种改进的采样方法，可以有效地评估溶液中配体的稳定性。

ITS：Integrated Tempering Sampling，在广泛能量和温度范围内增强采样的一种方法。

MD：Conventional Molecular Simulation，传统分子动力学。

在“Job Name”处命名该任务；

点击“Submit”提交该任务。

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3. 结果展示​

3.1 入口​

左侧通用菜单栏 Job → 找到所需任务。

可以通过搜索Job Name找到该任务，也可以通过Job Type的筛选找到。

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3.2 结果​

3.2.1 结果展示​

选择需要查看的任务，点击Operation列中的Show显示该任务的结果，界面如左图所示。

右图视频中显示Binding Stability的动力学轨迹

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视频界面有四处操作选项：

1）视图操作工具栏：参考《图形化功能》；

2）视图通用工具：支持放大、缩小与刷新界面；

3）轨迹文件列表：共包含10条轨迹文件，为输入受体与配体的10次10 ns时长的轨迹；

4）视频操作工具：从左到右依次为“切换到上一个结果”、“暂停/播放”、“切换到下一个结果”。

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3.2.2 下载结果说明​

下载​

选择需要下载的任务，点击Operation列中的Download下载该任务的结果，界面如图所示。

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下载文件说明：​

结果文件给出了如下信息：

results.csv：

PoseScore：10次模拟中，配体重原子与初始配体重原子之间的均方根偏差（RMSD）的平均值；

ContactScore：每100 ps的构象与前1 ns构象的相互作用数（3.5 Å）之比记为每个时间下的ContactScore’，该表格中的ContactScore值为在10次模拟的最后2 ns，ContactScore’的平均值；

CompScore：单次模拟下，CompScore’ = PoseScore - 5*ContactScore，该表格中的CompScore记为10次模拟中的CompScore’的平均值；

PoseScoreSD：10次模拟的PoseScore的标准差；

ContactScoreSD：10次模拟的ContactScore的标准差；

CompScoreSD：10次模拟的CompScoreSD的标准差。

rep_0~rep_9：轨迹文件夹，包含两个文件

.xtc文件：分子动力学轨迹文件；

.pdb文件：受体与配体的复合物文件。

轨迹文件夹外的.sdf，.pdb文件：输入的小分子和蛋白文件。

.png文件：PoseScore、ContactScore和CompScore在10 ns时长下的变化图。

GBSA.csv文件：不同帧下的GBSA自由能值。

.txt文件：log日志

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