Aquasite

1. 前言

水分子广泛存在于药物靶标蛋白中，对于药物与靶标蛋白相互作用具有重要贡献。在药物设计中，替换水分子、与水分子形成相互作用，是优化化合物结构的有效方法。在利用水分子指导化合物改造过程中，由于水分子自由能的高低无法单纯从观察晶体结构得知，因此理论计算成为了预测水分子位点及其性质的重要手段。

Hermite平台的Aquasite模块通过分子动力学模拟计算得到每个水分子的自由能，找出靶点结合位点处的稳定水分子和不稳定水分子的位置，为药物分子设计提供结构基础和指导思路。

2. 使用方法

2.1 入口

• 左侧通用菜单栏Menu → Function → General → Aquasite

• 右侧出现Aquasite的操作框（红框内所示），整体界面如下：

2.2 操作

• 导入蛋白有3种方式：

• 1、From 3D Workspace：从图形化组件中选择蛋白。

• 3D Workspace中只支持蛋白级别的选择，可以在Hierarchy中选择（联动3D）。

• 2、From Project：从历史项目中选择蛋白。

• 在弹出的Select from Project操作界面中，可通过 Search Name/ID 按文件名称和ID搜索文件，支持调整类型（Type）选择蛋白文件。

• 3、From File：上传本地蛋白文件，支持.pdb格式。

• 选择后的蛋白会被检查力场，下图为检查中。

• 若蛋白力场检查不通过（此处为Valid，即力场检查通过），需要进行蛋白准备（Protein Preparation，快捷入口见图中右上红框）。

• 配体力场检查通过后，可继续使用功能。

• 导入ligand有3种方式：

• 1、From 3D Workspace：从图形化组件中选择配体。

• 3D Workspace中只支持Residue级别的选择，可以在Hierarchy中选择（联动3D）。

• 2、From Project：从历史项目中选择配体。

• 在弹出的Select from Project操作界面中，可通过 Search Name/ID 按文件名称和ID搜索文件，支持调整类型（Type）选择配体文件。

• 3、From File：上传本地配体文件，支持.sdf/.mol格式。

• 导入配体前，需要选择是否修复配体可能丢失的bond信息，默认选择yes。

• 选择后的配体会被检查力场，下图为检查中。

• 若配体力场检查不通过（此处为Valid，即力场检查通过），需要进行配体准备（Ligand Preparation，快捷入口见图中右上红框）。

• 配体力场检查通过后，可继续使用功能。

• Confirm and Setting：

  • Analyze the water around the ligand in：确定在配体周围生成水分子的空间；

  • Calculate with Reference Ligand： 如需保留配体进行模拟，则勾选此选项，并在3D Workspace中去除可能和配体碰撞的原体系水分子。如不保留配体进行模拟，则无需勾选次选项；

  • Simulation Time：确定模拟时长；

  • Protein Forcefield、Ligand Forcefield、Water model暂不支持更改，保持默认参数。

• Job Name：对该任务进行命名。

• Submit：提交任务。

3. 结果分析

3.1 入口

• 左侧通用菜单栏Job → 找到该Aquasite Job。

• 可以通过搜索Job Name找到该任务，也可以通过Job Type的筛选找到。

• 选择需要查看的任务，点击Operation列中的Show显示该任务的结果。

3.2 结果展示

• Result： 列表中展示了预测水分子的结合自由能，及其焓变、熵变的贡献，同时各能量的贡献在3D Workspace中标识。

• 支持以结合自由能、焓变或熵变对水分子着色：

• Merge：

  • 红框：从预测出的水分子中，选择要保留到体系内，后续要继续使用的；

  • 黄框：保留水分子的批量快捷操作。

• Pick Merged：点选绿框会高亮全部Merged的水分子，便于用户下载前检查是否已选中全部想保留的水分子。

• Protein with Merged：将Merged的水分子和蛋白作为整体体系，进行下载，格式为.pdb。

• 从Job List中也可下载结果文件，其包含预测的全部水分子，如果想精细调整，请参看上文。

• 不同结合自由能的水分子，染色如下：